As pesquisas na área de Química Medicinal têm envolvido diversos aspectos focando o tratamento de doenças tais como câncer, em especial, a combinação de potenciais terapêuticos apresentados por moléculas distintas. Visando isso, realizou-se um estudo computacional combinando a pirazinamida (PZA), um imprescindível tuberculostático com a cisplatina, importante antitumoral, para obter as melhores características de ambas. Foi feita a busca por uma estrutura mais estável para o complexo de estequiometria PZA:platina(II) 2:1 cis-[PtCl2(PZA)2], ou cis-diclorobis(pirazinamido)-platina(II), utilizando para isso a teoria do funcional densidade (DFT) associada ao uso de um planejamento fatorial misto de dois fatores do tipo 5 × 3, para um total de 15 experimentos. Através da avaliação da superfície de resposta e da realização de sete experimentos para validação do modelo, inferiu-se que a estrutura de maior estabilidade refere-se àquela com o diedro 2Cl/1Pt/5O/7C sob um ângulo de 18,9°.

Research in Medicinal Chemistry has involved numerous aspects focusing on the treatment of several kinds of diseases, such as cancer, especially by the combination of therapeutic potentials by using different molecules. With this aim, a computational study combining pyrazinamide (PZA), an indispensable tuberculostatic drug, and cisplatin, an important antitumoral agent, was conducted to combine the best features of both compounds. A search for the most stable structure of the platinum(II)-PZA complex at a 2:1 stoichiometry: diclorodi(pyrazinamido)platinum(II), or cis-[PtCl2(PZA)2], was performed, using functional theory (DFT) associated to a mixed-level factorial design of two factors type 5 × 3, totaling 15 experiments. After evaluating the response surface and following the performance of seven experiments to validate the area identified as optimal, the most stable structure is that in which the dihedral 2Cl/1Pt/5O/7C is at an 18.9° angle.

No presente artigo, métodos teóricos foram utilizados para o estudo da interação entre o complexo 5a,6-anidrotetraciclina-dicloro-platina(II) (AHTC-Pt) e os nucleófilos adenina (A), guanina (G), cisteína (Cys) e metionina (Met). A espécie [Pt(AHTC)Cl(H2O)]+ foi considerada como reagente em todos os processos investigados. Os valores calculados para ΔGa,aq no nível B3LYP/6-311+G(2d,p) foram 21,7 e 20,7 kcal mol-1 para as interações com A e G, respectivamente, os quais estão em acordo com o comportamento esperado, sendo a reação com G mais rápida (ΔGa expt = 18,5 kcal mol-1 para G). Para os processos envolvendo os aminoácidos, as barreiras de energia calculadas foram 17,6 (Cys) e 18,5 kcal mol-1 (Met), as quais são ligeiramente menores do que os valores experimentais para a cisplatina (20,5 e 20,2 kcal mol-1, respectivamente). Esses resultados mostram que a reatividade do complexo AHTC-Pt é comparável a da cisplatina e, portanto, o mesmo pode ser considerado um sistema relevante para o desenvolvimento de novos agentes antitumorais.

This paper describes a theoretical analysis of the interaction between 5a,6-anhydrotetracycline platinum(II) complex (AHTC-Pt) and some biological nucleophiles; adenine (A), guanine (G), cysteine (Cys) and methionine (Met). The aquated species [Pt(AHTC)Cl(H2O)]+ was taken as reagent for the processes studied here. For DNA bases (A and G), the calculated values for ΔGa,aq at the B3LYP/6-311+G(2d,p) level were 21.7 and 20.7 kcal mol-1 for interaction with A and G, respectively, which are in accordance with the expected behavior of faster process involving G. These values are higher than the experimental activation energy for the parent compound cisplatin (18.5 kcal mol-1 for interaction with G). For the process involving the amino-acids, the barriers were 17.6 (Cys) and 18.5 kcal mol-1 (Met), which are lower than the observed values for cisplatin (20.5 and 20.2 kcal mol-1, respectively). These outcomes show that AHTC-Pt hybrid complex may be considered a promising lead compound in the development of novel anticancer drugs based on platinum complex.